Nachdem der Papst verstorben ist und im Vatikan beerdigt wird geling es Vittoria Vetra (Ayelet Zurer), einer Physikerin am CERN Institut, zum ersten Mal eine dauerhafte Antimaterie, die eine extrem zerstörerische Sprengkraft aufweist, zu erschaffen. Diese wird aber kurz darauf aus dem Institut entwendet. Währenddessen werden die vier favorisierten Kardinäle, der bevorstehenden Papstwahl, von den Illuminati entführt. Daraufhin wird der Symbologe Robert Langdon (Tom Hanks) von einem Vertreter des Vatikans über die Geschehnisse in Kenntnis gesetzt. Beide reisen nach Rom um den Vatikan zu retten.
Im Geheimarchiv des Vatikans stoßen sie auf eine geheime englische Botschaft die auf den “Pfad der Erleuchtung hinweist” und am geheimen Treffpunkt der Illuminati enden soll. Auf diesem Pfad befinden sich ebenfalls die “Altäre der Wissenschaft” auf denen jede Stunde einer der entführten Kardinäle den Tod finden und mit einem der vier Elemente (Erde, Luft, Feuer und Wasser) gekennzeichnet werden soll. Es beginnt ein Wettlauf mit der Zeit um die Kardinäle zu retten.
Kurz darauf wird Langdon klar wo sich der Antimateriebehälter befindet und versucht ihn auszutauschen.
Die Erde ist gerettet. Der Allspark durch Megatron zerstört. Das hatten sich zumindest die Zuschauer am Ende des ersten Transformer-Teils gedacht. Doch ein Stück des Kristalls ist an den Sachen von Sam Witwicky (Shia LaBeouf) hängengeblieben. Als er das College besucht wird er von seltsamen Visionen überfallen. Irgendwie scheint er die Lösung zur Rettung der Erde in sich zu tragen. Optimus Prime, der Anführer der Autobots, braucht Sams Hilfe. Am Anfang spricht er: »In den letzten beiden Jahren hat eine Vorhut neuer Autobots hier unter meinem Kommando Zuflucht gefunden. Gemeinsam bilden wir eine Allianz mit den Menschen. Eine geheime, doch mutige Truppe von Soldaten.
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Ein geheimes Einsatzkommando mit der Bezeichnung >Nest< jagt die letzten unserer Decepticon-Feinde die sich in verschiedenen Ländern, über den Globus verteilt versteckt halten?« Sam soll mit dem Sicherheitsberater Theodore Galloway (John Benjamin Hickey) reden und über eine Zusammenarbeit der Autobots und der Regierung verhandeln.
Megatron ist zurück und sehr an den Informationen, die sich in Sams Gehirn befinden interessiert. Dort hat sich nämlich der Code, durch den Allspark übertragen, zur endgültigen Zerstörung der Erde eingenistet.
Ein erneuter Kampf zwischen Autobots und Decepticons wird entfacht. Doch sie sind diesmal nicht die einzigen Gegner der Autobots. Eine noch viel größere Bedrohung hat sich angekündigt?